1993년 노벨 생리의학상 — 로버츠·샤프, 유전자는 조각으로 나뉘어 있었다

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유전자가 소스코드처럼 연속되어 있지 않고 여러 조각으로 나뉘어 있다는 놀라운 사실을 이해하게 됩니다. 리처드 로버츠와 필립 샤프는 1977년 각자 독립적으로 아데노바이러스 유전자를 연구하면서 DNA와 mRNA의 서열이 정확히 일치하지 않고 mRNA가 여러 부분으로 조립된 형태임을 발견했습니다. 이 발견이 진핵생물 유전자의 엑손(exon) 과 인트론(intron) 구조, 그리고 mRNA 스플라이싱(splicing) 이라는 개념을 열었고, 오늘 대체 스플라이싱, 유전자 치료, mRNA 백신, 스플라이싱 조절 신약(SMA 치료제 스핀라자·리스디플람) 의 뿌리가 됩니다.

상식과 다른 이야기 — 유전자에는 지우는 부분이 섞여 있다

1970년대 중반까지 유전학의 상식은 명료했습니다. 유전자 = 단백질을 만드는 명령. DNA의 연속된 서열이 mRNA로 전사되고, mRNA는 단백질로 번역됩니다. 크릭이 확립한 중심 원리(central dogma)의 명료한 세계.

이 상식은 박테리아(원핵생물)에서는 정확했지만, 인간·동식물(진핵생물)에서는 사실이 아니었습니다. 진핵생물의 유전자에는 최종 단백질에 반영되지 않는 부분(인트론, intron) 이 단백질 부분(엑손, exon) 사이에 끼여 있습니다. 유전자가 전사되면 처음 만들어진 긴 pre-mRNA에는 엑손과 인트론이 모두 포함되어 있고, 이후 스플라이싱(splicing) 이라는 과정에서 인트론이 제거되고 엑손만 이어붙여진 성숙한 mRNA가 만들어집니다.

이 발견이 얼마나 상식 밖이었는지의 사례. 인간 게놈은 약 30억 염기쌍인데, 단백질을 실제로 암호화하는 서열은 그중 약 1.3%에 불과합니다. 나머지의 상당 부분이 인트론과 여러 조절 서열. 원핵생물의 유전체가 조밀하게 이용되는 반면, 진핵생물의 유전체는 성긴 구조입니다.

CS의 언어로 이 그림은 주석이 섞인 소스코드와 같습니다. 실제 실행되는 명령은 엑손이고, 인트론은 컴파일 시 제거되는 주석 또는 스페이서. 컴파일러(스플라이소좀, spliceosome)는 인트론의 시작과 끝을 표시하는 특정 서열(GT-AG 규칙)을 인식해 이 부분을 잘라내고 엑손만 이어붙입니다.

더 놀라운 것은 대체 스플라이싱(alternative splicing) 입니다. 하나의 유전자에서 스플라이싱 방식에 따라 여러 종류의 mRNA를 만들 수 있습니다. 어떤 엑손은 포함시키고 어떤 엑손은 제외해서 다른 단백질 이형을 만드는 것. 이는 컴파일 시 조건부 컴파일(#ifdef) 로 여러 실행 파일을 만드는 것과 같습니다. 인간 유전자의 90% 이상이 대체 스플라이싱을 겪는다는 사실이 이후 밝혀지며, 이것이 약 2만 개 유전자로 훨씬 많은 단백질 종류를 만들어내는 원리로 규명됩니다.

이 발견의 파문은 지금도 확장됩니다. 스플라이싱 오류가 여러 유전 질환의 원인임이 밝혀지고, 스플라이싱을 표적으로 하는 신약들이 최근 임상에 진입합니다.

시대의 풍경 — 냉전 후 세계 재편과 한국 개혁의 원년

1993년은 탈냉전 후 첫 세계 재편의 해이자 한국 개혁 정치의 원년입니다.

세계사에서 9월 13일 이스라엘-PLO 오슬로 협정 — 워싱턴 백악관 뜰에서 라빈 이스라엘 총리와 아라파트 PLO 의장이 악수. 중동 평화의 상징. 11월 1일 마스트리흐트 조약 발효로 유럽 연합(EU) 공식 출범. 12월 러시아 옐친의 신헌법 국민투표 통과 — 소련 해체 후 러시아의 헌정 질서 확립. 남아공 아파르트헤이트 폐지 완결 흐름 — 이듬해 만델라 당선의 서곡.

기술사에서 4월 22일 Mosaic 웹 브라우저 공개 — 마크 앤드리슨의 이 브라우저가 WWW를 대중화. 이후 넷스케이프 → 인터넷 익스플로러 → 파이어폭스 → 크롬으로 이어지는 브라우저 계보의 시작. 7월 마이크로소프트 Windows NT 3.1 발매 — 개인 컴퓨팅과 서버 컴퓨팅의 통합. 인텔 Pentium 프로세서 발매.

한국사에서 2월 25일 김영삼 대통령 취임 — 문민 정부의 실질적 시작. 8월 12일 금융실명제 실시 — 대통령 긴급명령으로 하루 아침에 시행된 재산 투명화 조치. 재벌·정치 자금의 지형을 근본적으로 바꾼 결정. 4월 하나회 해체 — 군 사조직 척결. 육군 개혁의 결정타. 10월 10일 서해훼리호 침몰 — 292명 사망, 한국 여객선 안전 시스템의 결함을 노출. 이후 세월호(2014)까지 이어지는 슬픈 계보의 원점.

이 재편의 해에 노벨 위원회가 유전자의 실제 구조를 밝힌 두 사람을 인정했습니다. 정치가 예전 소스코드를 다시 편집하던 해에, 생명의 소스코드가 실제로 어떻게 편집되어 사용되는지의 그림이 인정받은 것.

리처드 로버츠 — 화학 소년의 유전학 도전

리처드 J. 로버츠(Richard J. Roberts, 1943~ ) 는 영국의 유전학자입니다. 그의 어린 시절 이야기가 노벨상 서사의 흥미로운 사례입니다.

초등학교에서 그에게 학문적 관심을 불러일으키는 스승을 만난 것이 첫 번째 결정적 순간이었습니다. 그 스승의 가르침으로 수학과 논리학의 즐거움을 배웠습니다.

두 번째는 가족의 지원. 자동차 기술자였던 아버지가 집 안에 여러 화학 실험 장치를 마련해 주어 즐겁게 실험할 수 있게 했습니다. 실험 장치들이 매우 위험하고 심지어 폭발 가능성도 있었지만, 부모는 아들의 지적 호기심을 응원했습니다.

1968년 셰필드대학교에서 화학박사 학위를 받고, 이후 생물학으로 전환. 1972~1991년 콜드스프링하버 연구소 연구원으로 재직하며 노벨상 업적을 이룹니다. 1992년부터 뉴잉글랜드 바이오랩(New England Biolabs)의 책임 연구원 — 제한효소 연구·상업화의 중심 기업.

필립 샤프 — MIT 암 연구자의 발견

필립 A. 샤프(Phillip A. Sharp, 1944~ ) 는 미국의 유전학자입니다. 1969년 일리노이대학교 박사, 1971~1973년 콜드스프링하버 연구소 연구원을 거쳐 1979년부터 MIT 교수로 재직합니다.

샤프는 암을 일으키는 DNA 바이러스의 유전자 발현을 연구하고 있었습니다. 그가 답을 찾고자 한 질문은 명료했습니다. DNA의 유전 정보가 mRNA로 어떻게 전사되고, mRNA가 어떻게 단백질을 만드는가. 이를 눈으로 확인하기 위해 특정 DNA 조각과 그 DNA에서 전사된 mRNA를 혼성화(hybridization)시켜 전자현미경으로 관찰하는 실험을 설계.

결정적 발견 — 전자현미경이 드러낸 고리 모양

두 사람의 실험 발견이 극적입니다.

로버츠의 관찰: 감기를 일으키는 아데노바이러스의 염기 서열을 분석하면서 특정 유전자의 DNA 서열과 이 DNA에서 전사된 mRNA의 서열이 정확하게 일치하지 않음을 발견. DNA와 mRNA에 일치하는 부분이 있지만 연속해서 이어져 있지 않고 DNA 상에서 분산되어 있었습니다.

샤프의 관찰: DNA-mRNA 혼성화 실험을 전자현미경으로 관찰. 원래 예상은 mRNA와 DNA가 완전히 일치해 나란히 붙어야 하는데, 관찰된 mRNA의 어떤 부분은 DNA와 떨어져 고리 모양을 형성했습니다. 이 고리들이 인트론에 해당하는 부분 — mRNA에는 없지만 DNA에는 있는 부분이 튀어나온 것.

1977년 콜드스프링하버 연구소 심포지엄에서 두 사람이 각자 이 발견을 발표 — 완전히 독립적인 연구였지만 거의 동시에. 이 발견이 유전학의 근본 그림을 재편했습니다.

이후 스플라이싱의 상세 기전이 규명됩니다. 스플라이소좀(spliceosome) 이라는 거대한 RNA-단백질 복합체가 인트론의 시작과 끝을 인식(GT-AG 규칙)해서 이를 잘라내고 엑손을 이어붙입니다. 스플라이싱의 규칙, 조절 인자, 오류 기전이 이후 30년간 상세히 규명됩니다.

CS 프레임 — 주석 있는 소스코드와 조건부 컴파일

분할유전자 시스템을 CS의 언어로 재구성하면 다음 그림이 됩니다.

유전자 = 주석과 실행 코드가 섞인 소스: 엑손은 실행되는 명령, 인트론은 컴파일 시 제거되는 주석. DNA는 원본 소스, mRNA는 컴파일된 실행 파일.

스플라이소좀 = 컴파일러 전처리기: 스플라이소좀은 인트론의 시작(5' splice site, GT) 과 끝(3' splice site, AG)을 인식해 자르고 엑손을 이어붙임. 전처리기가 주석과 매크로를 처리하는 것과 유사.

대체 스플라이싱 = 조건부 컴파일: 하나의 소스코드에서 조건에 따라 다른 부분을 포함/제외해 여러 실행 파일 생성. 예: 한 유전자에서 뇌 조직용 이형과 근육 조직용 이형이 대체 스플라이싱으로 만들어짐. #ifdef BRAIN ... #else ... #endif 패턴과 유사.

스플라이싱 오류 = 컴파일 에러: 스플라이싱 부위의 돌연변이가 있으면 인트론이 제대로 제거되지 않아 잘못된 단백질이 만들어짐. 유전 질환의 상당 부분(β-지중해빈혈, DMD 등)이 이 원인.

엑손 셔플링 = 재사용 가능한 모듈: 진화 과정에서 엑손이 유전자 사이에서 재사용됩니다. 특정 도메인(면역글로불린 도메인 등)이 여러 유전자에 공통 재사용되는 것은 CS의 라이브러리 함수 재사용과 유사.

mRNA 백신 = 어셈블리 코드 직접 주입: COVID-19 mRNA 백신(화이자·모더나)은 스파이크 단백질을 암호화하는 mRNA를 직접 주입. 스플라이싱 과정을 우회해 바로 번역 단계로 진입. 인간 세포에서 병원체 단백질을 만드는 어셈블리 코드를 직접 주입하는 셈.

스플라이싱 조절 신약 = 컴파일 옵션 조작:

• 스핀라자(nusinersen, 2016) — 안티센스 올리고뉴클레오티드, SMN2 유전자의 엑손 7 포함 유도, 척수성 근위축(SMA) 치료 판도 변경
• 리스디플람(Evrysdi, 2020) — 소분자 스플라이싱 조절제, SMA 치료 경구약
• 엑손스킵 요법 (엑손데이스 51, 2016) — 뒤셴 근이영양증(DMD)의 특정 엑손 건너뛰기 유도

이 비유가 완전한 것은 아닙니다. 스플라이싱은 확률적이고 조직·발생 단계별로 조절되며, 여러 인자의 협력으로 이루어집니다. 단순한 조건부 컴파일보다 훨씬 정교한 규제.

학문적 파급 — 진핵생물 유전학의 근본 재편

이 발견 이후 진핵생물 유전학이 근본 재편됩니다.

단백질 다양성의 근원: 인간 유전자 2만여 개로 20만 종 이상의 단백질을 만들 수 있는 것은 대체 스플라이싱 덕분. 인간 유전자의 90% 이상이 대체 스플라이싱을 겪고, 하나의 유전자에서 평균 3~4개의 이형이 만들어집니다.

유전자 어노테이션의 재편: 인간 게놈 프로젝트(2003 완료) 이후 유전체 서열 자체가 아닌 엑손·인트론·스플라이싱 부위의 정확한 지도화가 유전학의 주요 과제. 오늘 GENCODE·RefSeq 같은 데이터베이스가 이 정보를 제공.

유전 질환의 이해: 스플라이싱 부위 돌연변이가 인간 유전 질환의 약 15%에서 발견됩니다. β-지중해빈혈, 뒤셴 근이영양증(DMD), 척수성 근위축(SMA), 낭포성 섬유증(CF)의 일부 형태 등.

스플라이싱 조절 신약:

• 스핀라자(2016) — 최초 스플라이싱 표적 치료제
• 리스디플람(2020) — 경구용 스플라이싱 조절제
• 엑손데이스 51(2016) — DMD의 엑손 51 건너뛰기 유도
• 캐스거비(Casgevy, 2023) — CRISPR-Cas9로 겸상적혈구빈혈·베타지중해빈혈 치료

mRNA 기술의 성장: 스플라이싱 이해가 mRNA 생산·조절 기술을 발전시켰고, 이 계보가 COVID-19 mRNA 백신 (2020) 으로 이어집니다. 화이자·바이오엔테크·모더나 백신이 인류를 팬데믹에서 구해냈다는 사실이 이 계보의 정점.

롱 논코딩 RNA·마이크로RNA 발견: 진핵생물 게놈의 대부분이 단백질을 만들지 않지만, 이 부분에서 롱 논코딩 RNA(lncRNA) 와 마이크로RNA(miRNA) 같은 조절 RNA들이 발현됨이 이후 밝혀집니다. 이 발견들이 파이어·멜로(2006 노벨상)의 RNA 간섭 발견과 연결.

한국의 이어짐과 오늘

한국의 이 계보 파급도 광범위합니다. 1990년대 후반부터 서울대·연세대·KAIST·POSTECH의 분자생물학 연구실에서 스플라이싱·RNA 생물학 연구가 활발.

임상 응용: 서울대·세브란스·서울아산·삼성서울·서울성모의 소아신경과에서 SMA 환자에게 스핀라자·리스디플람·졸겐스마(유전자 치료) 처방이 표준화. 이전에는 대부분 2세 이전에 사망하던 아이들이 정상 발달이 가능한 시대로.

한국의 mRNA 백신 기술 개발 — 삼성바이오로직스·SK바이오사이언스·아이진 등이 자체 mRNA 백신 기술 개발. COVID 이후 mRNA 기반 신약 개발의 국내 인프라 확장.

RNA 시퀀싱 연구: 서울대·POSTECH·KAIST 등에서 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 을 이용한 세포 상태·조직 지도화 연구가 세계 최고 수준. 대체 스플라이싱의 세포·조직 특이 지도 작성.

왜 중요한가

두 사람이 남긴 것은 "진핵생물의 유전자는 단순한 연속 서열이 아니라 조립되는 조각들이다" 라는 확립입니다.

진핵생물 유전학의 근본 이해가 이 발견으로 재편되었습니다. 인간 유전자 2만 개로 10만 종 이상의 단백질을 만들 수 있는 원리, 조직·발생 단계별로 다른 단백질 이형을 만드는 원리, 유전 질환의 상당 부분이 스플라이싱 오류로 발생하는 원리 — 모두가 이 발견으로부터 뻗어나갔습니다.

독립 발견의 상징. 로버츠와 샤프는 서로 다른 실험실에서 완전히 독립적으로 이 발견에 도달했습니다. 같은 진리가 서로 다른 접근으로 확인되는 것이 과학적 발견의 힘입니다.

개인적 계보의 아름다움 — 로버츠의 이야기에서 어린 시절 스승과 부모의 지원이 노벨상까지 이어진 것은 교육의 힘을 상징합니다. 아버지가 폭발 가능성 있는 화학 실험 장치를 집 안에 마련해준 사건이 결국 20세기 후반 유전학의 판도를 바꾼 한 사람을 만들었습니다.

이 상 이후 RNA·유전자 조절 연구의 흐름은 다음으로 이어집니다.

• 2006년 파이어·멜로 — RNA 간섭(RNAi)
• 2009년 블랙번·그라이더·쇼스택 — 텔로미어와 텔로머라제
• 2020년 샤펜티에·다우드나 (화학상) — CRISPR-Cas9 유전자 편집

이 발견의 임상·산업 응용:

• 스플라이싱 조절 치료제: 스핀라자·리스디플람·엑손데이스 51
• mRNA 백신·치료제: COVID-19 화이자·모더나 백신
• 유전자 치료: 졸겐스마(SMA)·룩스투르나(레베르 선천성 흑암시)
• 유전 진단: 스플라이싱 부위 돌연변이 검사 표준화
• 단일세포 전사체 분석: scRNA-seq (세포 지도화)

→ 이전: 1992년 — 피셔·크레브스 → 다음: [1994년 — Batch 8 진행 중]